肿瘤细胞与正常细胞之间存在遗传差异，但这些差异并不会自动成为免疫系统可以识别的信号。一个突变即使改变了蛋白质序列，也需要经过加工、呈递和 T 细胞识别，才可能触发具有针对性的免疫反应。在这一过程中，HLA（人类白细胞抗原）处于十分关键的位置。
近年来，研究者发现，部分肿瘤不仅会积累新的突变，还可能在演化过程中丢失特定 HLA 等位基因，或降低 HLA 及其相关通路的表达。测序技术与生物信息学的发展，使这些过去难以观测的变化逐渐变得可研究。理解 HLA，也因此成为理解肿瘤免疫逃逸的一条重要路径。
HLA 如何参与免疫识别
HLA 属于人类主要组织相容性复合体（MHC）系统。经典 HLA-I 分子包括 HLA-A、HLA-B 和 HLA-C，广泛分布于多数有核细胞表面。它们能够结合细胞内蛋白质加工产生的短肽，将这些片段呈递给免疫系统。CD8⁺ T 细胞通过 T 细胞受体（TCR）识别特定的肽-HLA 复合物，并在其他激活条件满足时参与清除异常细胞。
这与人们熟悉的“免疫系统识别癌细胞”相比，多了一层重要的分子机制：T 细胞并不是直接读取肿瘤细胞的 DNA，而是识别细胞表面呈递的特定抗原信息。肿瘤突变可能产生新的蛋白质片段，但并非所有突变都能产生可被呈递的肽段；即使发生呈递，也未必能够诱导有效的免疫反应。
在经典 HLA-I 呈递通路中，细胞内蛋白质经蛋白酶体加工形成短肽，部分肽段通过 TAP 转运至内质网，与 HLA-I 重链及 β2-微球蛋白（B2M）组装，随后到达细胞表面。这一连续过程中的任何关键环节发生异常，都可能改变细胞向免疫系统呈现的信息。
图 1 HLA-I 抗原加工与呈递过程示意。
与 HLA-I 相比，HLA-II 分子主要参与向 CD4⁺ T 细胞呈递抗原，通常在专业抗原呈递细胞中表达。两类分子在免疫应答中的作用相互联系，但本文重点讨论与肿瘤 CD8⁺ T 细胞识别密切相关的经典 HLA-I。
同一种癌症，为什么 HLA 也可能不同
HLA 区域是人类基因组中多态性最丰富的区域之一。同一个 HLA 基因在人群中存在大量等位基因，它们可能在编码序列尤其是抗原结合区域上有所差异，从而影响能够结合的肽段种类。一个人的 HLA 型别主要来自父母双方遗传的等位基因，而不是肿瘤发生之后才出现的突变。
例如，HLA-A*02:01 与 HLA-A*11:01 是两种不同的 HLA-A 等位基因，不能简单理解为其中一种“正常”、另一种“异常”。在报告中看到 HLA-A*02:01:01:01 这样的名称时，后续字段进一步区分蛋白质序列、同义编码变化与非编码区差异。国际通用的 IPD-IMGT/HLA 数据库持续维护这些等位基因的序列与命名。
HLA 的高度多态性也给测序分析带来挑战。短读长测序获得的 DNA 片段往往不足以直接覆盖完整等位基因；不同 HLA 基因之间又具有较高的序列相似性。要准确判断一个人携带哪些等位基因，计算机需要综合多个序列位置的证据，而不仅仅是检出几个与参考基因组不同的碱基。
这也是 HLA 分型与普通的单核苷酸变异检测存在差异的原因。OptiType、HLA-HD、HLA*LA 等工具分别采用优化建模、序列比对评分和图参考等不同策略，推断最符合数据的等位基因组合。不同软件在测序数据类型、覆盖程度与分型分辨率方面各有适用条件，因此分型结果需要结合参考数据库版本、测序范围和不确定性解读。
图 2 HLA 分型的一般分析过程：从测序片段到候选等位基因组合。
肿瘤的另一种演化：失去一部分 HLA
肿瘤演化不仅意味着癌细胞持续获得改变生长行为的突变，还可能意味着其中一部分细胞逐渐丧失被免疫系统识别的能力。HLA 杂合性丢失（HLA loss of heterozygosity，HLA-LOH）是其中较受关注的机制。
假设一个人的正常细胞携带两种不同的 HLA-A 等位基因。在肿瘤细胞的某个分支中，如果其中一个等位基因所在的染色体区域发生丢失，细胞可用于呈递抗原的 HLA 组合便可能改变。原本能够依赖该等位基因呈递的部分突变肽段，可能因此失去相应的呈递途径。不过，这不意味着细胞失去了全部 HLA 分子，也不意味着所有免疫识别均被阻断。
图 3 HLA-LOH 概念示意：肿瘤细胞群中可发生等位基因特异性拷贝数丢失。
2017 年，McGranahan 等人在《Cell》发表研究，提出 LOHHLA 分析方法，并在非小细胞肺癌的多区域测序数据中观察到 HLA 等位基因特异性丢失与肿瘤免疫演化的关联。该研究的重要意义，并不只是发现一种新的基因组改变，而是揭示了肿瘤细胞可能通过改变抗原呈递能力，在免疫选择压力下获得生存优势。[1]
从检测角度看，HLA-LOH 也不能仅凭“某个等位基因支持的测序片段较少”来判定。HLA 基因之间的高度相似性、捕获偏倚、比对偏差，以及样本中的正常细胞混入，都可能改变测序信号。较可靠的分析通常需要患者的胚系 HLA 分型、肿瘤与配对正常样本的测序数据，并结合等位基因特异性覆盖、肿瘤纯度及拷贝数模型进行评估。
这一分析方向正在接近临床检测场景。2024 年发表于《npj Precision Oncology》的一项研究，评估了将 HLA-LOH 检测整合进常规肿瘤测序流程的技术可行性。但必须注意，研究中观察到的预后关联可能因癌种、队列和治疗背景而异，尚不能仅依据 HLA-LOH 对单个患者的免疫治疗效果作出确定判断。[2]
基因还在，免疫识别仍可能受到影响
HLA-LOH 并不是肿瘤改变抗原呈递的唯一方式。有些肿瘤并未丢失 HLA 基因，却出现 HLA 表达抑制、异常剪接，或者抗原加工与装载通路的功能异常。它们发生在不同的分子层面，但可能共同影响细胞表面肽-HLA 复合物的数量和组成。
2024 年，《Nature Genetics》发表的 MHC Hammer 研究进一步将 HLA-LOH、等位基因特异性突变、表达抑制和异常剪接纳入统一分析框架。研究显示，在肺癌和乳腺癌等队列中，HLA 的转录层面异常同样值得重视。这提示人们：基因组数据能够揭示遗传改变，却未必足以完整描述肿瘤免疫表型；RNA 测序及其他分子检测可提供互补的信息。[3]
从这一角度出发，肿瘤免疫逃逸并非一个单一基因的故事。它涉及抗原生成、蛋白质加工、HLA 装载、细胞表面表达以及 T 细胞识别等多个环节，而不同肿瘤可能利用不同方式影响这些环节。
从 HLA 分型走向新抗原研究
HLA 研究的另一项重要应用，是寻找可能被免疫系统识别的肿瘤新抗原。肿瘤体细胞突变可能改变蛋白质的氨基酸序列，产生正常细胞中不存在的候选肽段。但要使这些候选肽段成为有效的免疫识别目标，还需要经过加工、与患者 HLA 结合、在细胞表面呈递，并被相应 TCR 识别。
生物信息分析可将肿瘤突变信息与患者 HLA 型别结合，借助 NetMHCpan 等工具预测候选肽段与 HLA 的结合能力，再结合基因表达、突变克隆性和其他证据进行筛选。此类分析可为个体化肿瘤疫苗和免疫治疗研究提供候选靶点，但预测结果不能替代免疫肽组学或 T 细胞功能实验。
尤其需要区分三个层次：发现一个肿瘤突变、预测突变肽能够结合 HLA，以及证明突变肽可以触发 T 细胞反应。三者之间并不存在必然的等号。科学证据的价值，恰恰在于把不同层次的问题区分清楚。
HLA 检测的价值，不止于得到一个型别
随着测序技术和计算方法进步，HLA 相关检测已逐渐从传统的遗传分型，扩展到肿瘤等位基因丢失、表达异常和新抗原候选研究。它们彼此关联，却回答不同的问题：HLA 分型描述患者的遗传背景；HLA-LOH 分析关注肿瘤是否改变了这一背景；表达和剪接分析观察分子功能的变化；新抗原预测则尝试连接肿瘤突变与潜在的免疫识别。
图 4 HLA 相关检测可提供多个层次的信息，各类结果需要分别解读。
这些信息正在丰富我们对肿瘤免疫演化的理解，但它们目前并不能脱离病理类型、疾病分期、既往治疗和其他生物标志物，单独决定临床治疗方案。对患者而言，HLA 检测的科学意义，不是简单地增加报告中的指标数量，而是帮助研究者更准确地理解：肿瘤发生了什么，它又如何与免疫系统相互作用。
从一段 DNA 序列，到细胞表面的抗原呈递，再到肿瘤与免疫系统之间长期而复杂的选择过程，HLA 将遗传信息与免疫学联系在了一起。而生物信息学，使我们得以在海量测序数据中辨认这些微小却重要的改变。关于肿瘤为何能够逃避免疫监视，答案仍远未完整，但 HLA 已经提供了一条愈发清晰的研究路径。
参考文献
[1] McGranahan N, et al. Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution. Cell. 2017. DOI: 10.1016/j.cell.2017.10.001.
[2] Lozac’hmeur A, et al. Detecting HLA loss of heterozygosity within a standard diagnostic sequencing workflow for prognostic and therapeutic opportunities. npj Precision Oncology. 2024;8:174. DOI: 10.1038/s41698-024-00665-z.
[3] Puttick C, et al. MHC Hammer reveals genetic and non-genetic HLA disruption in cancer evolution. Nature Genetics. 2024;56:2121–2131. DOI: 10.1038/s41588-024-01883-8.
[4] Szolek A, et al. OptiType: precision HLA typing from next-generation sequencing data. Bioinformatics. 2014;30:3310–3316. DOI: 10.1093/bioinformatics/btu548.
[5] Dilthey A, et al. HLA*LA—HLA typing from linearly projected graph alignments. Bioinformatics. 2019;35:4394–4396. DOI: 10.1093/bioinformatics/btz235.
[6] IPD-IMGT/HLA Database. https://www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/.
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