小胖威利综合征（Prader-Willi, PWS）、天使综合征（Angelman, AS）是人类最早被证实、最经典的基因组印记疾病，二者共享同一个染色体区域：15q11.2-q13 印记簇，但因为印记的亲本来源特异性，缺失父源活性拷贝导致小胖威利，丢失母源活性拷贝导致天使综合征，并不遵循经典孟德尔显隐性遗传规则。
印记中心（IC）、差异甲基化区域（DMR）是该区域的表观调控核心；分子机制主要分为：缺失、单亲二体 UPD、印记中心缺陷、UBE3A 点突变四大类，临床首选 MS-MLPA进行拷贝数 + 甲基化联合检测。
我们绝大多数基因，两条同源染色体（一条来自爸爸、一条来自妈妈）都有机会表达。但有一小部分特殊基因，只允许父源或母源的一份拷贝表达，这类基因称为印记基因。印记基因会在配子形成的时候，被打上一个甲基化标签，标签就像开关：打上甲基化 → 基因沉默（关上，不表达）；没有甲基化 → 基因激活（打开，可以表达）。
印记有一套循环重置机制：生殖细胞形成时擦除上代印记，再按照自身性别重新建立印记；受精后在体细胞维持印记状态。一旦印记建立、维持过程出错，就会发生印记紊乱疾病。
正常个体：一条父源 15号染色体、一条母源 15号染色体，两套功能互补：父源负责提供 PWS 所需基因，母源在脑内提供 UBE3A。
小胖威利综合征（PWS，OMIM#176270）
天使综合征（AS，OMIM#105830）
当配子发生（精子/卵子形成）阶段：印记中心 IC 调控全区域 CpG 甲基化，精子、卵子对 15q11.2-q13（6Mb 关键区段）进行相反甲基化修饰：
15q11.2-q13 印记簇是双向调控的印记模块：
父源等位：SNURF-SNRPN、MKRN3、MAGEL2、NDN、SNORD116 snoRNA 簇等开放表达；SNURF-SNRPN DMR去甲基化；同时，父源等位的 UBE3A 在神经元内被反义转录本 UBE3A-ATS 顺式沉默。
母源等位：SNURF-SNRPN DMR 发生甲基化，PWS 相关基因沉默；UBE3A 在神经元中特异性表达（非神经元细胞 UBE3A 双等位表达）。 整个区域由双组分印记中心 IC控制：PWS-SRO（SNRPN 启动子区，即核心 DMR）、AS-SRO（上游调控元件），顺式调控整条印记簇的甲基化状态PMC。
因此，同样一段 15q11.2-q13 缺失，丢失父源拷贝→小胖威利；丢失母源拷贝→天使综合征，这就是印记基因最震撼的 “亲本来源效应”。
通常对于某类遗传病，了解引起疾病遗传学变异类型、遗传模式以及是否与印记基因相关后，可选择针对性的遗传学检测技术。PWS/AS综合征根据遗传学原因可选择如下检测技术：
分析印记异常检测，可选用MS-MLPA、DNA甲基化特异性PCR（methylation specific-PCR）等；
分析UPD（15）、15q11.2-1-q13拷贝数异常，可选用SNP-array检测，通过计算父母单倍型明确UPD的父母来源；
分析染色体重排，可结合高分辨核型分析/FISH来明确；
分析AS综合征中UBE3A致病性点突变，可选用UBE3A序列分析的项目（如，全外显子组检测等）。
参考文献
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