1. 地中海贫血的概述
地中海贫血又称海洋性贫血，是由于珠蛋白基因突变而引起的一组常染色体隐性遗传病，是严重威胁人类健康的致死、致残的遗传性血液病，在地中海、东南亚地区多见。由于早期报道的病例几乎都是来自地中海地区的移民，该病遂被命名为地中海贫血（Thalassemia）。
地中海贫血的发病人群在世界范围内具有地域性强的特点，并非所有国家和地区都有地贫患者。地贫高发地区主要集中在地中海地区、东南亚地区、中东、北非、印度次大陆和太平洋地区。在中国大陆，长江以南地区是地贫的高发地区。
在我国，1940年广州首次报道了3例地贫。上世纪80年代完成了首个全国20个省（区、市）的90万人大规模血红蛋白病调查，基本阐明了中国长江以南是地贫高发区，尤以广西 (24%)，广东（16.8%)和海南 (15.1%)三省（区）为甚，并于1985年首次对已生育过重型地贫患儿的高风险家庭进行了产前基因诊断。
2012年国家卫计委开始在地贫高发地区实施“地贫防控试点”项目，已实现广西、贵州、云南、江西等10个高发省全覆盖，有效减少了重型地贫患儿出生。《中国地中海贫血蓝皮书（2020）》数据显示目前，我国重型和中间型地贫患者约有30万人，地贫基因携带者高达3000万人，以两广地区最为严重。
2. 地中海贫血的病因
正常情况下，人体血红蛋白结构有2条α-珠蛋白和2条β-珠蛋白/γ-珠蛋白分别携带一个血红素后聚合形成血红蛋白（hemoglobin，Hb）四聚体，承担人体内氧运输任务， α-珠蛋白与β-珠蛋白/γ-珠蛋白比例为1：1。胎儿期以HbF为主，即2条α-珠蛋白和2条γ-珠蛋白组成；成人期以HbA为主，即2条α-珠蛋白和2条β-珠蛋白组成。
当α-珠蛋白与β-珠蛋白/ γ-珠蛋白比例失衡，就会发生地中海贫血，比例失衡越大，患者表型越严重。α-珠蛋白异常导致的地贫称为α-地贫。β-珠蛋白异常导致的地贫称为β-地贫。γ-珠蛋白异常导致的地贫称为γ-地贫。还有较为罕见的δ-地贫，δβ-地贫等类型。
值得注意的是：β-地贫合并α-地贫时，患者同时存在α-地贫和β-地贫基因缺陷，反而降低了α和β 珠蛋白链的不平衡程度，临床表现可以较轻。
珠蛋白基因在染色体上成两簇排列。α-珠蛋白基因位于16p13.3，本区段含有胚胎期表达基因HBZ（ζ），胎儿与成人期表达基因HBA1和HBA2（α1和α2），以上α簇基因的表达受控于重要调控位点HS-40。
β-珠蛋白基因位于11p15.4，本区段含有胚胎期表达基因HBE（ε），胎儿期表达基因HBG1和HBG2（ γG，γA），成人期表达基因HBB和HBD （β和δ），β簇基因的表达受控于座位调控区（LCR, locus control region）。
当HBA1、HBA2、HBB、HBG等珠蛋白基因发生突变，地贫就有可能发病。α-地贫以缺失突变为主，在中国人群中已报道的缺失突变有28种，近年来也逐步发现了几十个点突变。
中国最常见的缺失型突变：--SEA：东南亚缺失型、-α3.7：右侧缺失型、-α4.2：左侧缺失型；最常见的非缺失型突变：HBA2：c.369C>G（Hb Westmead）、HBA2：c.427T>C（Hb CS）、HBA2：c.377T>C（Hb QS），上述6种突变约占中国人α-地贫总体的98%以上。
β-地贫以点突变为主，2020《β 地中海贫血临床实践指南》指出在中国人群中已报道的点突变有129种，近年来也陆续发现了16种缺失突变。
其中8种最常见突变：c.126_129delCTTT，c.52A>T， c.316-197C>T， c.-78A>G， c.216_271insA， c.79G>A， c.92+1G>T， c.-79A>G约占中国人β-地贫突变总体的95%以上。
3.地中海贫血的临床特征
在血常规检测中，地中海贫血患者的红细胞通常呈现“小细胞低色素”特征：红细胞平均体积（MCV）、平均血红蛋白量（MCH）明显降低，但血清铁蛋白水平正常（这与缺铁性贫血的“低铁”特征完全不同）。
血常规筛查：若RBC平均容积（MCV）<80fL，且 RBC平均血红蛋白量（MCH）<27pg，则认为初筛阳性（α/β均有可能）。α-地贫根据临床表现严重程度又分为静止型，轻型，中间型和重型。
血红蛋白分型：若HbA2≥3.5%，认为β-地贫初筛阳性。β-地贫根据临床表现严重程度又分为轻型，中间型和重型。
4.地中海贫血的常见误区
误区1：地贫可以通过补铁治疗
地贫是珠蛋白合成异常导致的贫血，并非缺铁引起。盲目补铁会导致体内铁过载，加重器官损伤，反而有害。
误区2：轻型地贫不用管，不会影响健康
轻型地贫患者虽无需治疗，但可能将基因传递给下一代，因此必须重视婚前和孕前筛查。
误区3：夫妻一方正常，就不会生出重型地贫孩子
只有当夫妻双方均为同类型地贫携带者时，才有可能生育重型地贫孩子。若一方正常，子女最多成为携带者，不会患病。
5.国内检测现状
根据HbVar数据库，目前已知HBA1基因变异374种、HBA2基因变异471种、HBB基因变异974种。当前国内常用地贫检测试剂盒主要覆盖我国南方地区常见的6种α-地贫和17种β-地贫基因突变类型，虽可检测约95%的常见α-地贫和β-地贫基因型，但仍存在对非常见或未知基因型的漏诊风险。
国内市场上常用的α-地贫基因检测试剂盒主要覆盖3种缺失型突变（--SEA、-α3.7和-α4.2）及3种点突变（αQSα、αCSα和αWSα）。
β-地贫基因检测试剂盒则主要涵盖17种常见点突变，包括CD41-42（-CTTT）、IVS-Ⅱ-654（C>T）、-28（A>G）、CD71-72（+A）、CD17（AAG>TAG）、CD26（GAG>TAG）、CD31（-C）、CD27/28（+C）、IVS-Ⅰ-1（G>T）、CD43（GAG>TAG）、-32（C>A）、-29（A>G）、-30（T>C）、CD14-15（+G）、Cap+40-43（-AAAC）、起始密码子突变（ATG>AGG）和IVS-Ⅰ-5（G>C）等。
上述试剂盒可检出我国人群中约95%的α-地贫和β-地贫致病突变；但仍存在约4%的基因类型可能被漏检，如泰国型缺失（--THAI）占比为0.30% ~ 0.40%，β-50占比为4.43%；另有约1%的未知突变未被覆盖。
6. 地中海贫血的治疗手段
地贫的治疗主要分为传统治疗和基因治疗。
传统治疗核心为规范输血和去铁治疗（此外还有脾切除术、叶酸补充等对症支持治疗）。对于重型β地中海贫血，定期输血是目前主要处置措施，目的在于维持合适血红蛋白水平，改善组织供氧，抑制代偿性骨髓过度增生，预防骨骼变形等并发症。为减少白细胞相关输血反应、降低同种免疫风险，常规输注少白细胞红细胞悬液；洗涤红细胞不作为常规用血，仅用于存在严重血浆蛋白过敏的患者。反复输血会带来大量外源性铁，叠加地贫本身无效造血导致肠道铁吸收亢进，最终造成体内铁负荷过载，发生多器官含铁血黄素沉积，也就是含铁血黄素沉着症，因此必须同步进行去铁治疗。人体缺乏主动排铁机制，铁过载若不干预，可导致生长发育停滞、肝硬化、糖尿病、心功能衰竭等严重脏器损害；铁螯合剂治疗本身也存在不良反应。临床常用铁螯合剂：
得斯芬（甲磺酸去铁胺注射剂）：长期大剂量使用，儿童可出现白内障、长骨发育障碍；
奥贝安可（去铁酮片）：不良反应包括关节痛、胃肠道反应、锌缺乏；
恩瑞格（地拉罗司分散片）：不良反应包括胃肠道不适、皮疹、听觉减退。
基因治疗：目前临床 CRISPR 方案是编辑患者自体造血干细胞中BCL11A 红系特异性增强子，仅在红细胞谱系下调 BCL11A 表达，保留其在其他细胞的生理功能；解除 BCL11A 对 HBG 基因的抑制，使红细胞持续合成胎儿血红蛋白，替代缺陷的成人血红蛋白。该 CRISPR 治疗β地贫与镰状细胞贫血的研究成果，入选《Science》2020 年度十大科学进展。
7. 地中海贫血的防控措施
通过人群携带者筛查，对高风险家庭进行胚胎植入前遗传学检测（preimplantation genetic testing，PGT），选择未患病胚胎进行移植；或对高危孕妇进行产前诊断，并对确诊的重型地贫胎儿实施选择性终止妊娠，是目前国际公认的地贫防控的重要措施。
筛查对象：
1.新生儿：所有新生儿于出生后7 d内完成足跟血或脐带血采集，以筛查地贫患儿，实现早期干预治疗，降低疾病对健康的长期损害。
2.育龄夫妇携带者：建议生活在地贫高发地区或有地贫家族史的育龄夫妇，在婚前、孕前或孕早期主动接受地贫血液学筛查。为提高筛查与诊断效率，推荐夫妻双方同时进行血液学初筛，并根据结果进行必要的基因诊断。
3.疑似地贫患者：对于具有相关临床表现或血液学筛查异常提示地贫可能的个体，建议直接进行地贫基因检测以明确诊断。
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