错配修复蛋白免疫组织化学检测临床病理专家共识（2026版）

错配修复(mismatch repair)是一类高度保守的细胞DNA损伤修复机制，其功能缺陷可致微卫星不稳定(micrmsatellite instability,MSI)，导致癌基因激活/抑癌基因失活和肿瘤的发生。

错配修复基因的胚系/体细胞突变或启动子甲基化可以使得相应的错配修复蛋白表达缺失，导致DNA错配修复功能缺陷，进而引起DNA复制错误的累积。

1. Lynch综合征筛查：Lynch综合征是一种常染色体显性遗传病，主要由错配修复基因或EPCAM基因的胚系致病性变异导致。Lynch综合征患者发生结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌等肿瘤的风险显著升高。Lynch综合征相关肿瘤通常表现为dMMR/MSI-H，因此错配修复蛋白表达检测是筛查Lymch综合征的有效途径。

2. 子宫内膜癌分子分型：其中的dMMR亚型子宫内膜癌患者预后较好，但对孕激素保守治疗的应答可能性较低，且发生脉管侵犯的概率较高。

3. 预后与化疗敏感性评估：I~ⅢI期的dMMR/MSI-H结直肠癌总生存期优于同期别的MSS结直肠癌。此外，Ⅱ期dMMR/MSI-H结直肠癌患者接受5-FU单药化疗不仅未能获益，反而可能导致远期总生存期缩短。

4. 免疫检查点抑制剂治疗疗效预测：dMMR/MSI-H导致肿瘤突变负荷（tumor mutation buden,TMB）增高并产生大量新抗原，易被免疫系统识别。多项研究证实，免疫检查点抑制剂能显著改善dMMR/MSI-H肿瘤（如结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌）患者的预后，延长生存时间。

IHC通过抗原-抗体特异结合检测MLH1、PMS2、MSH2、MSH6蛋白表达情况来判断pMMR或dMMR。而聚合酶链反应（polymerase chain reaction,PCR)技术及下一代测序(next generation sequencing,NGS)技术则通过检测微卫星位点长度变化来判断MSI状态，NGS可同时评估TMB和肿瘤相关基因变异情况。错配修复蛋白/MISI检测技术各有优缺点（表2)。

研究显示，错配修复蛋白IHC与 DNA MSI 检测在结直肠癌一致率最高，可达98.9%，在其他消化道肿瘤中一致率为 92.9%，在上消化道癌中一致率为95%，而其他实体瘤一致率仅为79%。相较于结直肠癌，子宫内膜癌肿瘤细胞占比常偏低，且更容易出现错配修复/MSI异质性与MSI微迁移，所以在子宫内膜癌中错配修复蛋白IHC 比 MSI⁃PCR 更准确且能直观地反映错配修复/MSI 异质性。

推荐意见 1：对结直肠癌、胃癌、食管腺癌、小肠癌患者，建议将错配修复蛋白 IHC 作为 DNA错配修复缺陷的常规检测方法之一；对子宫内膜癌患者，建议首选错配修复蛋白 IHC 检测 DNA 错配修复缺陷；其他癌种暂不作推荐（证据质量：强；推荐强度：强推荐）。

推荐意见2：建议使用同一肿瘤组织块进行错配修复蛋白IHC检测，并同时检测MLH1、MSH2、MSH6和PMS24个核心蛋白（证据质量：强；推荐强度：强推荐)。

推荐意见3：建议用于常规错配修复蛋白IHC检测的标本类型包括：(1)肿瘤活检标本和手术切除标本;(2)胸腹腔积液等脱落细胞制成的细胞蜡块标本(证据质量：强；推荐强度：强推荐）。

推荐意见4：建议所有标本离体后均应在30min~1h内及时、充分固定，固定时间6~48h为宜，最长不超过72h（证据质量：中等；推荐强度：强推荐)。

推荐意见5：建议使用PQCC推荐的抗体克隆、检测系统及染色方案进行错配修复蛋白IHC检测(证据质量：强;推荐强度：强推荐)。

推荐意见6：建议按照以下标准进行错配修复蛋白表达判读。

错配修复蛋白表达完整/正常：肿瘤细胞中出现明确的核染色，且较内对照细胞无明显减弱；错配修复蛋白表达缺失/异常：内对照阳性，肿瘤细胞核染色缺失或显著弱于紧邻的内对照细胞;亚克隆表达缺失/异常：部分区域一个或多个错配修复蛋白表达缺失，而其他区域4个错配修复蛋白均表达完整，且这两类区域中的内对照细胞均为阳性。内对照细胞包括间质细胞、炎性(淋巴)细胞或非肿瘤性上皮细胞(证据质量:中等;推荐强度：强推荐)。

推荐意见7：错配修复蛋白IHC检测报告中，结果表述建议涵盖以下核心要素：(1)检测蛋白名称：明确列出MLH1、PMS2、MSH2及MSH64个蛋白；(2)定性检测结果：建议标明"表达完整""+”或"表达缺失""-"；(3)检测结果注释：建议补充注释pMMR或dMMR或亚克隆dMMR状态（证据质量：中等；推荐强度：强推荐)。

示例1：MLH1（+），PMS2（+），MSH2（+），MSH6（+），提示 pMMR。或 MLH1（表达完整），PMS2（表达完整），MSH2（表达完整），MSH6（表达完整），提示pMMR。

示例2：MLH1（+），PMS2（+），MSH2（-），MSH6（-），提示 dMMR。或 MLH1（表达完整），PMS2（表达完整），MSH2（表达缺失），MSH6（表达缺失），提示dMMR。

示例 3：MLH1（亚克隆-），PMS2（亚克隆-），MSH2（+），MSH6（+），提 示 亚 克 隆 dMMR。 或MLH1（亚克隆表达缺失），PMS2（亚克隆表达缺失），MSH2（表达完整），MSH6（表达完整），提示亚克隆dMMR。

后续临床检测建议：MLH1 表达缺失时，有条件的医疗机构可进一步行 MLH1 启动子甲基化检测（在结直肠癌也可选择 BRAF V600E突变检测作为替代初筛方案，因为 BRAF V600E突变阳性通常提示为散发性肿瘤），以初步区分散发性肿瘤或Lynch综合征。其他错配修复蛋白表达缺失模式时，建议行 Lynch 综合征相关基因胚系突变检测。

推荐意见8：当错配修复蛋白IHC结果不确定时，建议2名及以上病理医师共同阅片，商议达成共识，必要时可选取不同的肿瘤组织块或治疗前活检组织或更换抗体克隆号重复IHC检测，或补充MSI-PCR方法及经验证的MSI-NGS方法的检测（证据质量：中等；推荐强度：强推荐）。

错配修复蛋白 IHC 与 MSI⁃PCR/NGS 的检测结果并不是完全一致。文献报道错配修复蛋白 IHC和MSI⁃PCR的不一致率为10%~20%。

推荐意见9：当错配修复蛋白IHC与MSI-PCR/NGS结果不一致时，病理医师（包括组织病理医师和分子病理医师）应首先分别对IHC与分子检测结果进行复核，分析导致不一致的潜在原因，并积极参与多学科讨论，为临床提供客观、准确的解读。（证据质量：中等；推荐强度：强推荐）

不一致的常见原因：

情况一：IHC提示dMMR，但PCR显示MSS

• 样本肿瘤细胞占比不足：PCR检测的样本中若肿瘤细胞比例偏低，可能导致微卫星不稳定性（MSI）检测出现假阴性。

• 检测试剂局限性：仅检测单核苷酸重复序列的试剂盒，可能漏检以双核苷酸或多核苷酸重复序列为主的MSI病例（反之亦然）。

• 功能代偿：当PMS2或MSH6突变导致蛋白缺失时，其功能可分别被PMS1或MSH3代偿，从而在功能上表现为MSS，造成IHC与PCR结果不一致。

• 新辅助放化疗影响：新辅助放化疗后的直肠癌样本可能导致MSH6和PMS2染色异常，造成IHC假性判读为dMMR，而MSI-PCR实为MSS。建议优先选用治疗前样本进行检测。

情况二：IHC提示pMMR，但PCR显示MSI⁃H

• 错义突变保留抗原性：部分错配修复基因（如MLH1）的错义突变或非编码区突变，虽使蛋白功能失活，但仍保留抗原性，导致IHC显示蛋白表达（pMMR），但 MSI 检测结果为MSI⁃H。

• 其他基因突变：除4种核心蛋白外，其他错配修复基因（如MLH3、MSH3、PMS1）突变也可导致MSI-H；此外，POLE/POLD1基因外切酶结构域热点突变引发校对功能丧失，亦可解释少数pMMR/MSI-H现象。

• 肿瘤异质性：在转移或复发过程中，特定分子特征的肿瘤细胞被选择性扩增，可能导致转移/复发灶的错配修复蛋白表达状态与原发灶不同，造成检测结果矛盾。

• MLH1点状染色（人工假象）：少数情况下MLH1 IHC可呈核点状染色，易被误判为pMMR，该现象主要与特定抗体克隆号（M1）相关，实为人工假象，应判为dMMR而非pMMR。

推荐意见10：实验室应做好错配修复蛋白IHC检测质量控制工作，包括内部质控和外部质控，应定期参加室间质评活动。（证据质量：中等；推荐强度：强推荐）

推荐意见11：对于实验室新到的错配修复蛋白IHC批次试剂，应进行常规验证，确保使用新批次试剂检测结果的可靠性。（证据质量：中等；推荐强度：强推荐）

参考文献：

中华医学会病理学分会,国家病理质控中心. 错配修复蛋白免疫组织化学检测临床病理专家共识（2026版）[J]. 中华病理学杂志,2026,55(06)：511-520.

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